اولویتها و گرایش ها | مرکز تحقیقات بیماریهای ارثی کودکان

به نام آنکه جان را فکرت آموخت

چراغ دل به نور جان برافروخت

مركز تحقیقات بیماری های ارثی کودکان در نظر دارد با اجراي راهكارهاي زير چشم انداز خود را در محورهای پژوهشی محقق سازد:

۱-مطالعه اپی ژنتیک بررسی الگوی متیلاسیون ژن های Retinoid X receptor alpha) ) RXRA و LEP (Leptin) در نوزادان تغذیه شده با شیر مادر در مقایسه با نوزادان تغذیه شده با شیر خشک و مکمل.

شیوع بیماريهاي غیرواگیر مانند سندرم متابولیک در کشورهاي در حال توسعه خصوصا ایران به شدت رو به افزایش میباشد. شناسایی ژنهاي مسئول سندرم متابولیک به عنوان یک بیماري چند ژنی میتواند به ارتقاي سطح درمان و پیشگیري کمک نماید. شناسایی و اولویت بندي بررسی این تغییرات ژنتیکی میتواند گامی به سمت جلو در راستای پیشگیری از بیماری های غیر واگیر (Non-communicable disease ‪(NCD)‬) باشد. عوامل اپی ژنتیک نظیر تغییرات متیلاسیون و بیان RNA های غیر کد کننده در روند ایجاد چاقی نقشی اساسی دارند. ارتباط بین متیلاسیون DNA و اختلالات متابولیکی از جمله چاقی در مراحل تغذیه ای انسان به عنوان عامل محیطی به سه مرحله قبل از تولد، تغذیه با شیر مادر یا تغذیه با شیر خشک و رژیم غذایی مکمل تقسیم می شود. درنظرداریم تا با استفاده از نمونه های بیوبانک پژوهشکده از PERSIAN Birth Cohort، مطالعه ای در مورد تعیین الگوهای متیلاسیون در ژن LEP در DNA خون بندناف و خطر چاقی درسنین بعدی انجام دهیم. ما در صدد پاسخ به این پرسش هستیم که آیا افزایش BMI قبل از بارداری با کاهش متیلاسیون در نزدیکی محل شروع نسخه‌برداری ژن LEP و RXRA نوزاد در خون بندناف مرتبط است؟

برای بررسی این یافته‌ها و ارزیابی طیف وسیع تری از مکان‌های متیلاسیون در طول ژنوم، با توجه به مطالعات و شواهد موجود مطالعه ای منسجم با درنظر گرفتن عامل تغذیه به عنوان یکی از عوامل محیطی القا کننده تغییرات اپی ژنتیک از جمله متیلاسیونDNA در سه مرحله تغذیه ای مهم پیش از تولد، بدو تولد (تغذیه با شیر مادر و یا غیر از آن) و تغذیه مکمل با کنترل شرایط و پارامتر های مختلف به بررسی تغییرات متیلاسیون DNA در دو ژن تاثیرگذار در مسیر متابولیک چربی شامل RXRA وLEP خواهیم پرداخت.

۲-مطالعه اپی ژنتیک بررسی شاخص Insulin-like growth factor binding protein (IGFBP-۲) در ارتباط با میزان سرمی APO-E, APO-B و APOB/APOA1در نوزادان تغذیه شده با شیر مادر در مقایسه با نوزادان تغذیه شده با شیر خشک و مکمل.

در دهه هاي اخير به منظور شناخت و بررسي عوامل خطر جديد با عنوان آپوليپوپروتئين APO-B و APO-A1 پژوهشهاي گستردهاي صورت گرفته است. APO-A لیگاند کلسترول با چگالي بالا (HDL-C) و APO-B لیگاند کلسترول با چگالي پايين ( (LDL-C محسوب میشوند، که عملکرد آنها موجب فعال شدن آنزيمهاي موثر در سوخت و ساز ليپوپروتئينها ميگردد، همچنين اين دو به عنوان رابطي براي باندشدن ليپوپروتئين و گيرنده هاي سطح سلولي عمل ميکنند. همه بافتها قادر هستند لیپوپروتئین ها را تخریب کنند ولی بیشترین تخریب در کبد صورت میگیرد. Apo-B که توسط کبد و بافت قلب تولید میشود به عنوان انتقال دهنده ذرات آتروژنیک محسوب میشود. Apo-B که لیگاند برای اتصال LDL به LDA Receptor عمل میکند. Apo-E توسط آستروسیت ها، ماکروفاژها و اکثر بافت های بدن تولید و روی پمپ های افلاکس کلسترول نقش دارد. ضمنا با بیماری هایی نظیر آلزایمر مرتبط دانسته شده است. Apo-E را معادل تقریبی HDL-C میدانند. این لیپوپروتئین جهت ارزیابی ارتباط ژنتیک در میان جمعیت های مناطق جغرافیایی مختلف مورد برررسی قرار میگیرد. Insulin-like growth factor binding protein-2 ‪(IGFBP-2)‬: میزان پایین IGFBP-2 گردش خون با افزایش توده چربی، مقاومت به انسولین و ناهنجاری های موجود در لیپوپروتئین-لیپیدها در کودکان و بزرگسالان همراه است. افراد با سطح كم IGFBP-2، خطر ابتلا به تغییرات متابولیك مرتبط با سندرم متابولیك افزایش میابد. یک ارتباط عرضی بین سطح IGFBP-2 و اجزای تشکیل دهنده لیپوپروتئین-لیپید ، عمدتا TG و کلسترول HDL نیز مشاهده شده است. تجزیه و تحلیل های بیشتر نشان می دهد که افراد با سطح IGFBP-2 پایین میزان TG با افزایش غلظت آپو Bهمراه است. پژوهش حاضر، براي بررسي نقش سه آپوليپوپروتئين در ارتباط با شاخص IGFBP-2 مورد ارزیابی قرار خواهد گرفت. بدلیل آنکه ارتباط بين ميزان تري گليسريد و HDL-C با تغييرات ژنتيكي آپوليپوپروتئين E به خوبي آشكار نيست. یکی از اهداف اين مطالعه، بررسي ارتباط آپو ليپوپروتئين E در جمعيت مورد بررسي با ميزان تغييرات ليپيدها میباشد. آزمون های اولیه شامل LDL, TC, TG و گلوکز سرم خواهد بود. ضمنا سیتوکاین های بیش التهابی شامل: IL-6,IL-8, TNF-α, IFN-δ همزمان مورد بررسی قرار خواهد گرفت. سپس میزان سرمی APO-A/B/E مورد بررسی قرار خواهد گرفت. ما ممکن است بتوانیم یک ارتباط بین شاخص IGFBP-2 در نوزادان تغذیه شده با شیر مادر در مقایسه با نوزادان تغذیه شده با شیر خشک و مکمل بدست بیاوریم. ضمنا درنظرداریم این مطالعه را با استفاده از نمونه های بیوبانک پژوهشکده از PERSIAN Birth Cohort انجام دهیم.

۳- توسعه دانش میکروبیوتا،

بررسی الگوی میکروبیوتای روده و تغییرات آن پس از مداخله در بیماران دارای سندروم متابولیک یکی از اهداف دیگر مرکز میباشد. میکروبیوم روده به عنوان انتقال دهنده فنوتیپ متابولیک محسوب میشود. با توجه به ارتباط زیادی که بین میکروبیوتا در بحث سلامت جسمی و روانی وجود دارد و تغییر رژیم غذایی انسان مدرن به مواد غذایی اصطلاحا فست فود و فاصله گرفتن از رژیم غذایی سالم شاهد تغییر میکرومحیط های بدن انسان بواسطه تغییر در میکروبیوتا و جایگزین شدن عوامل میکروبی مضرر خصوصا در روده که جمعیت وسیع و متنوعی از میکروبها هستند، میباشیم. بنابراین انجام امور تحقیقاتی روی این جوامع که اصطلاحا "ارگان فراموش شده" نام برده میشود میتواند در کنترل یا پیشگیری بسیاری از بیماریهای غیرواگیر کاربرد داشته باشد. شاید بتوان بیومارکری از میکروب ها را جهت تشخیص استعداد به بیماری یا بهبود روند درمان معرفی نمود. بررسی ها نشان میدهد میکروبیای روده با چندین بیماری متابولیک از جمله چاقی و دیابت نوع ۲ همراه است و از طریق مکانیسم های مشخص بر فیزیولوژی میزبان تأثیر می گذارد. میکروبیوتای روده با تولید اسیدهای چرب کوتاه زنجیر باعث تغییر سطح گلوتامات، گلوتامین، گاما آمینوبوتریک اسید، و نورپپتیدها باعث کاهش اشتها میگردد. همچنین استات تولید شده توسط آنها باعث اثر روی هیپوتالاموس باعث احساس سیری میگردد. میکروبیوتا با تخمییر مواد غذایی به استات، پروپیونات و بوتیرات سبب تولید Peptide YY، GLP-1 از سلولهای Lشده که با اثر بر روی هیپوتالاموس باعث احساس سیری میگردد. بنابراین موضوعات بررسی میکروبیوتای روده و اثر آنها در بیماری های غیر واگیر نظیرموارد مرتبط با پیشگیری و شروع سرطان کلورکتال از اولویت های مرکز خواهد بود.

۴- راه‌اندازي تحقيقاتي جديد در حيطه سندرم متابلیک : در پردیابت و دیابت نوع II، ترشح GLP-1 دچار اختلال میگردد، بنابراین افزایش و بهبود سطح GLP-1 خون سبب افزایش انسولین و تنظیم گلوکز خون خواهد شد. محیطی که سلولهای Enteroendocrine وجود دارند نیز پیچیده است، زیرا آنها در معرض ورودی های فیزیولوژیکی بی شماری از جمله مواد مغذی مصرفی و متابولیتهای تولید شده از میکروبیوم روده قرار دارند. میکروبیای روده به روش های مختلفی بر متابولیسم میزبان تأثیر می گذارد و تغییر در میکروبیوتای روده بدون شک با بیماری متابولیک ارتباط دارد. مکانیسم هایی که میکروبیای روده با آنها در ارتباط است با رژیم و میزبان آن روشن تر می شود و برخی از اثرات ممکن است شامل سیگنالینگ از طریق هورمون های سلول L ، مانند GLP-1 ، PYY و INSL5 باشد. با این حال، در حال حاضر، دانش کمی در مورد چگونگی تعدیل میکروبیوتا و سایر هورمونهای سلول L مانند GLP-2 و Oxyntomodulin وجود دارد. با توجه به مقدار زیادی از متابولیت های میکروبی مشتق شده با گیرنده های ناشناخته، دلیلی بر این باور است که سیگنالینگ میکروبی در سلولهای L بیشتر از اسید های چرب با زنجیره کوتاه Short-chain fatty acids ‪(SCFAs)‬ و سیگنالینگ اسیدهای صفراوی است. این مفهوم بر لزوم شناسایی مسیرهای جدید سیگنالینگ برای یافتن اهداف درمانی جدید ممکن در معالجه بیماری متابولیک موثر باشد. برای درک پیچیدگی کامل عملکردهای هورمون سلول L و نقشهای مختلف GLP-1 از منابع مختلف سلولی، لازم است به طور خاص بیان proglucagon gene (Gcg) را در انواع مختلف سلول مبنی قرار گیرد. در حال حاضر، هیچ داده ای وجود ندارد که نشان دهنده کاهش ترشح هورمونها در پاتوژنز چاقی مفرط / یا دیابت نقش دارد، اما به طور کلی اختلال در ترشح هورمون در چاقی (و از این رو در دیابت) نیز مشاهده شده است. به همین دلیل آگونیست های گیرنده هر دو هورمون در حال حاضر برای درمان چاقی و دیابت ایجاد شده اند. همچنین INSL5 با گیرنده RXFP4 ‪(Relaxin Family Peptide Receptor4)‬ واکنش در بافت‌های مختلف بدن مشاهده‌ شده است که بیش‌ترین میزان بیان آن در بافت کولورکتال می‌باشد. RXFP4 به‌عنوان گیرنده اختصاصی INSL5 نیز در بافت‌های متعددی بیان می‌شود و حداکثر بیان آن در پانکراس و کولون می‌باشد. در اغلب مطالعاتی که اخیراً انجام‌شده است بر تأثیر عملکردی INSL5 بر روی متابولیسم چربی و گلوکز تأکید شده است. INSL5 در سلولهای L کولون بیان می شود. INSL5 با کم بودن کالری افزایش میابد. همچنین در موشهای فاقد میکروب، که در آن کولونوسیت ها به دلیل عدم وجود SCFA ها از باکتری های تخمیری ، از مصرف انرژی محروم هستند ، INSL5 به عنوان یک هورمون کاهنده در شرایط محرومیت از انرژی تحریک به مصرف مواد غذایی می کند و تولید گلوکز کبدی را تحریک می کند. این نتایج حاکی از آن است که INSL5 یک هورمون کاهنده است که ممکن است از لحاظ فیزیولوژیکی از نظر کمبود انرژی از اهمیت بالایی برخوردار باشد ، مطالعات دراین زمینه می تواند شواهدی برای روند بروز بیماری های غیرواگیر وهمچنین پیشگیری از آنها تدوین نماید.

۵- بررسی اهمیت نقش میکروبیوم روده در مهار سیستم ایمنی در سرطان روده بزرگ و اثرات تحریکی پروتئین های سطحی آن در ایجاد یا گسترش سرطان روده و تحریک سیگنال های تومرزا . از آنجایی که سرطان کلورکتال یکی از مهمترین بدخیمی های رایج در بین مردان و زنان سراسر جهان است، لذا شناسایی مکانیسم های میکروبی دخیل در این بیماری و شناخت تغییرات سلولی مرتبط با آن، به عنوان یکی از فاکتورهای بررسی وجود سرطان می تواند در پیشگیری، تشخیص و روش های درمانی جدید در سرطان کلورکتال، کمک کننده باشند. بنابراین شناسایی و تعیین میکروبیوتای نرمال در جوامع و سنین مختلف عامل مهم و یک پیش نیاز برای شناسایی بیشتر عوامل تاثیر گذار بر آن به شمار می رود تا به پیشگیری اولیه از بروز آن هم کمک کند.

۶- غربالگری فرآورده های Genetically modified organisms ‪(GMOs)‬ در سطح عرضه

بیوتکنولوژی تنوعی از مزایا و خطرات بالقوه را ارئه می دهد. امنیت غذایی زمانی وجود دارد که همه مردم به غذای مغذی, ایمن و کافی دسترسی فیزیکی و اقتصادی داشته باشند. فراورده های حاصل از موجودات تراریخته گیاهی نظیر بلغور ذرت، لسیتین، روغن و غیره که در اصطلاحا تنقلات مورد مصرف تمام اقشار سنی خصوصا کودکان استفاده میشود. بر اساس ماده ۳ قانون ایمنی زیستی، برچسب گذاري و شناسنامه موجودات زنده تغيير شكل يافته ژنتيكي محموله يا بسته های حاوي آنها باید داراي مجوز بدون هدف رها سازي در حين حمل و نقل داخلي، فرامرزی يا عبوري (ترانزيت) باشد. با توجه به اینکه کشور ما احتمالا وارد کننده بسیاری از محصولات کشاورزی و موادغذایی GMO بوده و در آینده نزدیک نیز خود از تولیدکننده های این محصولات خواهد بود، بایستی قوانینی در جهت احتمالا تولید و انتقال این مواد و چگونگی مصرف آنها در داخل کشور تدوین گردد. با وجود افراد مجرب و آزمایشگاه های مجهزی که در مراکز علمی بیوتکنولوژی وجود دارد، به نظر میرسد با تصمیم گیریهای مناسب و دور از تعصب بتوان بدون اتلاف وقت این مهم را به انجام رساند و مردم را از چگونگی فراورده مورد مصرفشان آگاه ساخت. با توجه به اینکه در ایران تا به حال تحقیقات قابل توجهی در رابطه با ردیابی و شناسایی محصولات تراریخته صورت نگرفته است، دراین پژوهش تلاش خواهد شد تا محصولات تراریخته احتمالی موجود در بازار ایران شناسایی شوند. بنابراین هدف از این تحقیق شناسایی محصولات تراریخته میباشد. در این بررسی نمونه های موجود در سطح عرضه و فاقد برچسب اطلاع رسانی تحت عنوان تغییر یافته ژنتیکی جمع آوری و مورد ارزیابی قرار خواهد گرفت. این طرح به تصمیم گیران عرصه سلامت با توجه به مخاطرات احتمالی که ممکن است این محصولات برای کودکان داشته باشد کمک خواهد نمود تا اطلاع رسانی در مورد محصولات فراوری شده از لحاظ تراریخته بودن که حق مسلم مصرف کننده است انجام گیرد.

۷- استفاده از روش های نوین ژنتیک نظیر NGS در بررسی بیماری های متابولیک ارثی نوزدان به منظور پوشش طیف وسیعی از بیماری های متابولیک، تشخیص به موقع و اتخاذ راهکارهای مشاوره برای جلوگیری از تکرار تولدهای با بیماری های ارثی متابولیک، درمانی و حمایتی.

۸- تهیه مقالات مروری در راستای اهداف کلان پژوهشی و پایان نامه های انجام شده در مراکز تحقیقات در راستای افزایش تولید های علمی مرکز.

۹- تهیه طرح های پژوهشی یا مقالات تحقیقاتی با مشارکت سایر دانشگاه ها و مراکز علمی- اجرایی جهت کاهش هزینه ها در شرایط حاضر و ارتباط مرکز با سایر مراکز جهت استفاده از پتانسل های موجود کشور.

۱۰- تکمیل طرح های ناتمام با مشارکت حداکثری اعضاء تیم تحقیق.

۱۱- استفاده از انجمن های مردم نهاد در حوزه سلامت جهت انجام طرح های تحقیقاتی کاربردی با محوریت تغییر سبک زندگی در مبارزه با سرطان با استفاده روش های نوین تشخیصی و درمانی، مشاوره و غربالگری بیماری با حداقل هزینه برای بیمار جهت دستیابی به بیومرکرهای تشخیصی.