امیدی تازه برای درمان سرطان پانکراس؛ مهار بیش از ۹۰ درصدی مهاجرت سلولهای سرطانی در یک مطالعه آزمایشگاهی
پژوهشگران در یک مطالعه آزمایشگاهی موفق شدهاند با استفاده از ترکیباتی جدید، بیش از ۹۰ درصد مهاجرت سلولهای سرطان پانکراس را مهار کنند. این یافته که در مجله معتبر Oncotarget منتشر شده است، میتواند زمینهساز توسعه نسل جدیدی از درمانهای هدفمند برای سرطانهای وابسته به جهشهای ژن KRAS باشد. با این حال، این نتایج هنوز در مرحله آزمایشگاهی قرار دارند و تا تبدیل شدن به یک درمان بالینی، مسیر طولانی پیش رو است.
سرطان پانکراس؛ یکی از دشوارترین سرطانها برای درمان
آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma یا PDAC) شایعترین نوع سرطان پانکراس است و به دلیل تشخیص دیرهنگام، تهاجم بالا و مقاومت به درمان، یکی از مرگبارترین سرطانها محسوب میشود. در بیش از ۹۰ درصد موارد این سرطان، جهش در ژن KRAS مشاهده میشود. این ژن نقش مهمی در تنظیم رشد و تقسیم سلولها دارد و جهش در آن موجب فعال ماندن دائمی مسیرهای پیامرسانی رشد سلولی، تکثیر کنترلنشده و در نهایت پیشرفت سرطان میشود. سالهاست که دانشمندان تلاش میکنند راهی برای مهار KRAS پیدا کنند، اما پیچیدگی ساختار این پروتئین باعث شده بود که برای مدت طولانی از آن به عنوان یکی از اهداف غیرقابل دارورسانی یاد شود.
رویکردی متفاوت برای مهار KRAS
پژوهشگران کالج داروسازی و علوم دارویی دانشگاه Florida A&M در این مطالعه، گروهی از ترکیبات موسوم به مهارکنندههای سیستئینیلآمید پلیایزوپرنیلهشده (PCAIs) را بررسی کردند. برخلاف داروهای جدیدی که تنها برخی جهشهای خاص KRAS مانند KRAS-G12C را هدف قرار میدهند، این ترکیبات به جای اتصال مستقیم به یک جهش مشخص، شبکه تعاملات پروتئینی وابسته به KRAS را مختل میکنند. همین ویژگی میتواند آنها را در برابر طیف گستردهتری از جهشهای KRAS مؤثر سازد.
مهار چشمگیر مهاجرت سلولهای سرطانی
محققان چندین ترکیب PCAI را روی سلولهای سرطان پانکراس دارای جهش KRAS آزمایش کردند. در میان آنها، ترکیبی با نام NSL-YHJ-2-27 بهترین عملکرد را نشان داد و در غلظت یک میکرومولار توانست بیش از ۹۰ درصد مهاجرت سلولهای سرطانی را مهار کند. این نکته اهمیت زیادی دارد، زیرا مهاجرت سلولهای سرطانی نخستین مرحله شکلگیری متاستاز یا گسترش سرطان به سایر اندامهای بدن است. بنابراین کاهش توانایی حرکت سلولها میتواند در آینده به کاهش انتشار سرطان کمک کند.
PCAIها چگونه با سلولهای سرطانی مقابله میکنند؟
بررسیهای مولکولی نشان داد این ترکیبات از چندین مسیر مختلف بر سلولهای سرطانی اثر میگذارند. مهمترین یافتهها عبارت بودند از:
فعال شدن ژنهای سرکوبکننده تومور؛
کاهش فعالیت ژنهای مرتبط با تهاجم و متاستاز؛
کاهش پروتئینهای مسئول حرکت سلولی؛
اختلال در رشتههای اکتین که اسکلت داخلی سلول را تشکیل میدهند و برای حرکت، تغییر شکل و تهاجم سلولهای سرطانی ضروری هستند.
در نتیجه، سلولهای سرطانی توانایی حرکت و گسترش خود را تا حد زیادی از دست دادند.
یافتهای غیرمنتظره درباره مرگ سلولهای سرطانی
یکی از جالبترین نتایج مطالعه زمانی به دست آمد که محققان این ترکیبات را روی مدلهای سهبعدی تومور (Tumor Spheroids) آزمایش کردند. انتظار میرفت مسیرهای اصلی رشد سرطان مانند MAPK و PI3K/AKT خاموش شوند، اما برخلاف انتظار، این مسیرها بیشفعال شدند. این فعالیت بیش از حد، به جای تقویت رشد تومور، موجب افزایش تولید گونههای فعال اکسیژن (Reactive Oxygen Species یا ROS) شد و در نهایت سلولهای سرطانی را به سمت تخریب و مرگ سوق داد. پژوهشگران معتقدند برای روشن شدن مکانیسم دقیق این پدیده، انجام مطالعات بیشتری ضروری است.
کاربرد احتمالی در سایر سرطانها
اهمیت این یافته تنها به سرطان پانکراس محدود نمیشود. جهشهای ژن KRAS در حدود ۳۰ درصد از سرطانهای جامد مشاهده میشوند و علاوه بر سرطان پانکراس، در سرطانهای ریه، روده بزرگ و برخی دیگر از بدخیمیها نیز نقش کلیدی دارند. بر اساس نتایج این مطالعه، PCAIها علیه چندین جهش مهم از جمله:
KRAS-G12C
KRAS-G12D
KRAS-G12V
فعالیت نشان دادهاند و به همین دلیل، پژوهشگران آنها را گزینهای امیدوارکننده برای توسعه درمانهای pan-KRAS میدانند؛ درمانهایی که بتوانند طیف وسیعی از جهشهای KRAS را هدف قرار دهند. علاوه بر این، مطالعات پیشین همین گروه پژوهشی نشان داده بود که این ترکیبات در سلولهای سرطانی پستان، ریه و پروستات نیز اثرات ضدسرطانی قابل توجهی دارند.
محدودیتهای مطالعه
با وجود نتایج امیدوارکننده، پژوهشگران تأکید میکنند که این مطالعه هنوز در مراحل اولیه تحقیق قرار دارد. تمام آزمایشها روی سلولهای کشتشده و مدلهای سهبعدی آزمایشگاهی انجام شدهاند و تاکنون هیچ مطالعهای روی حیوانات یا انسان صورت نگرفته است. پیش از ورود این ترکیبات به کارآزماییهای بالینی، باید پرسشهای مهمی پاسخ داده شود؛ از جمله:
آیا این ترکیبات برای سلولهای سالم نیز ایمن هستند؟
عملکرد آنها در مدلهای حیوانی چگونه است؟
آیا میتوان همین اثربخشی را در بدن انسان نیز مشاهده کرد؟
جمعبندی
نتایج این پژوهش نشان میدهد مهارکنندههای PCAI میتوانند با هدف قرار دادن مسیرهای وابسته به KRAS، حرکت، تهاجم و رشد سلولهای سرطان پانکراس را بهطور قابل توجهی کاهش دهند. با این حال، باید توجه داشت که عدد بیش از ۹۰ درصد به مهار مهاجرت سلولهای سرطانی در شرایط آزمایشگاهی اشاره دارد و به معنای درمان یا پیشگیری ۹۰ درصدی از سرطان پانکراس در بیماران نیست. در صورت تأیید این نتایج در مطالعات حیوانی و سپس کارآزماییهای بالینی، این ترکیبات میتوانند به یکی از امیدبخشترین گزینهها برای درمان سرطانهای وابسته به جهشهای KRAS تبدیل شوند.
